以青霉素为例说明1型超敏反应发生机理？怎样预防？

【专家解说】：　　药物可经口服、注射和吸入等途径进入体内，少数病人用药后出现局部或全身药物过敏反应，如药疹、阿司匹林性哮喘、青霉素过敏性休克等。 　　（二）Ⅰ型超敏反应性疾病的发病率 　　欧洲人群中Ⅰ型超敏反应的发病率为25%～35%，瑞典为30%～40%。我国北京地区的发病率高达37.7%。Ⅰ型超敏反应的重要性不仅在于它是一类常见病，多发病，还在于它涉及临床各个学科，特别是儿科、内科、耳鼻咽喉科和皮肤科。随着工农畜牧业的发展，三废的出现，生活环境和生活方式的改变，新的变应原不断出现，石油、橡胶、化纤、塑料、人造革制品、药物和农药所致的变态反应及各种职业性变态反应性疾病日见增多。 　　（三）Ⅰ型超敏反应的特点 　　1.发生快，几秒钟至几十分钟内出现症状，消退亦快；为可逆性反应； 　　2.由结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体所介导； 　　3.主要病变在小动脉，毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩； 　　4.有明显个体差异和遗传背景； 　　5.补体不参与此型反应。 　　二、IgE合成的调节及其受体 　　（一）IgE合成的调节 　　IgE合成受4个因素调节，即遗传因素，接触变应原的机会，抗原的性质和TH细胞及其产生的因子，现分述如下。 　　1．遗传因素常可见在一个家庭成员中高IgE水平与特应症（atopy）发生之间的相关性，特应症是指一类与遗传密切相关的速发型变态反应，也就是过敏性素质（体质）或对环境中常见抗原产生IgE抗体应答的倾向性，对变态反应性疾病的易感性。与正常人相比，他样血清IgE明显升高，肥大细胞数较多而且胞膜上IgE受体也较多。家系调查表明，特应症由常染色体显性遗传，但同一家系中不同成员所患的特应症可以不同。他们产生高IgE抗体的能力可能与组织相容性复合体Ⅱ类（MHC ClassⅡ）中的某些特殊位点有关。有报道反指出，屋尘螨特异性CD4+T细胞克隆对螨的应答受HLA-DRAB1和HLA-DRAB3基因产物的限制，说明这些基因产物在T细胞识别变应原中具有重要的功能。 　　2．接触变应原的机会接触变应原的机会是特异性IgE抗体水平高低的重要决定因素。一般而言，反复接触某一些应原才会引起对该变应原的特应性反应。有些过敏性鼻炎或哮喘患者乔迁异地后，由于地理环境的改变，避开了当地固有的植物花粉而使病情减轻。食物引起的过敏反应在婴幼儿较多见，这与婴幼儿胃肠粘膜屏障尚未成熟而使食物蛋白质等易进入体内有关。昆虫可以螫刺、吸入、接触和食入等方式而使人致敏，其中对昆虫毒液的过敏最具有重要性，如蜜蜂、黄蜂在其尾部有毒囊，内含毒液。当蜂类螫刺人体时，毒囊从尾部脱落，排毒管刺入皮肤并将毒液注入人体内。蜂毒液中引起过敏反应的蛋白质毒素主要是磷脂酶A2。而蚊、蚤、蚂蚁、臭虫等通过其唾液管将吃得开液排入人体内而引起荨麻疹、红斑等局部皮肤过敏性反应。 　　3．抗原的性质以相同途径进入人体的抗原，有的引起强速发型超敏反应，有的则不能，虽其确切原因尚不明，但与抗原本身的特性，特别是被T细胞识别的表位的特性有关。有些药物如青霉素，能引起强烈IgE抗体应答。这些药物与蛋白质结合，形成半抗原（药物）-载体（蛋白质）结合物，而成为新抗原(neoantigens)。 　　有些蛋白质抗原与有利于IgE抗体合成的具有佐剂作用的物质天然共存，如在同一寄生虫体内可能同时存在抗原和佐剂。又如在接触环境中变应原时有呼吸道病毒感染则对总IgE和特异性IgE抗体的产生起佐剂作用。最近报道，浮游于空气中排放的柴油废气颗粒（diesel exhaust particulates,DEP）直径小于1μm,在城市空气中的浓度可高达2～500μg/m2,DEP对动物产生IgE起佐剂作用。近30年来变态反应性鼻炎和哮喘发病率的增加与空气污染和柴油废气排放增加相平行。 　　第二次接触抗原的途径与速发型反应的类型可能有关，全身性过敏反应一般与抗原直接进入血循环有关，如昆虫毒液或药物所致的超敏反应；外源性哮喘和花粉症常由于吸入抗原所致；而荨麻疹是食物变态反应的常见表现。 治疗： 　　1型超敏反应性疾病如支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等在临床极为常见，虽然其发生机制已十分清楚，但治疗方法却不尽如人意，目前广泛采用的方法有非特异性治疗和特异性治疗，非特异性治疗主要使用如肥大细胞膜稳定剂、组胺拮抗剂、降低靶器官反应性的药物以及提高细胞内cAMP浓度的药物。这些药物虽然应用方便，但多数仅能在一定时间内控制症状，远期疗效不佳，有些药物如糖皮质激素的不良反应尚无法克服。特异性治疗目前主要采用针对过敏原的特异性免疫疗法(specificimmunotherapy，SIT)，该疗法比主要以缓解症状为目的的非特异性治疗更具积极意义，80多年的临床应用充分证实了其有效性和安全性，但由于适合这种疗法的病人为数不多(相当数量的病人查不出过敏原)，且疗程较长，因此临床迫切需要新的治疗方法。 　　1抗IgE抗体防治1型超敏反应性疾病 　　1966年日本学者石阪(Ishizaka)首先发现1型超敏反应是由血清中IgE介导的甽。此后，许多学者就在研究能够选择性抑制IgE作用以及抑制IgE产生的对策，研究主要聚焦于抑制IgE产生的机制，包括B细胞转换成IgE合成细胞的分子活动；IL-4和IL-13受体信号；B细胞和T细胞相互作用的表面受体以及7h2细胞分化的机制。其中IL-4拮抗剂和IL-4的中和抗体为IgE抗体产生的抑制剂，可抑制剂，细胞的增殖。同样，由于“信号转导和转录激活因子-6”(STAT-6)能被IL-4等细胞因子激活，进而调节Th2优势应答，促进B细胞分化和IgE的类型转换，在过敏性疾病的发病中起重要作用，因此STAT-6的抑制剂可选择性地阻止IL-4和IL-13的信号传导，抑制IgE的转换和Th2细胞的分化。还有些学者试图通过修饰抗原抑制IgE的作用，以使B细胞转换成IgG合成细胞或通过使用IgE衍生肽阻止抗原与IgE的结合。抗IgE抗体的研究是近些年来的热点，其研究结果相当令人振奋，目前认为，采用抗IgE抗体防治1型超敏反应性疾病，特别是治疗中、重度过敏性哮喘为最具潜力和最有前景的方法之一。 　　2重组人单克隆抗IgE抗体Omalizumab 　　2．1Omalizumab的作用机制 　　在介导l型超敏反应过程中，IgE与FceR1的结合部位位于IgE分子的恒定区(Cε3)，Omalizumab为一种重组人单克隆抗IgE抗体，其作用点也正是这一区域，它可选择性结合到游离的IgECε3区上，并使该区域的立体结构发生改变，从而阻止IgE分子结合到肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的高亲和力受体(FcaRI)上，此外，使用Omalizumab还可减少嗜碱细胞表面FceRI的数量。其机制可能为FceRI的数量受血清IgE水平的正向调节，当Omalizumab与游离的IgE结合后，降低了血清游离IgE水平，进而降低FceRI的数量。上述机制均可抑制IgE的效应功能、中断引起1型超敏反应的这一关键环节。 　　2．2Omalizumab的临床疗效 　　临床实验已充分证明，应用Omalizumab治疗12岁以上的中、重度哮喘病人，可减少吸入性糖皮质激素的使用量，特別是对于常规治疗效果不佳的哮喘病人，这种方法可起到防止病情恶化、减少入院次数以及降低总的治疗费用的作用。同样，对于过敏性鼻炎病人，Omalizumab可减少其他药物的使用量，增加不使用抗鼻炎药物的天数，改善生命质量。在季节性过敏性鼻炎的研究中显示，Omalizumab可预防季节性的鼻部和眼部症状，并减少补救药物的使用。KuehrJ等人对Oma|izumab是否增强SIT的效果进行了研究，结果表明，使用Omalizumab和SIT联合疗法与单独使用SIT者比较，前者明显优于后者，联合疗法可减少其他药物的使用量，症状缓解明显，减少了口服激素的用量。 　　2．3Omahzumab的优势 　　Omalizumab作为治疗用药，其优势在于：①Omalizumab与IgE结合形成的免疫复合物不具有免疫原性，不会引起相应的抗体产生。M.Soler对1500多名过敏性哮喘和过敏性鼻炎病人使用Omalizumab治疗至少1年以上，结果显示出相当的安全性和耐受性。②由于Omalizumab不能与已经结合到FceRI上的IgE分子结合，也不能像抗原那样引起膜上的受体交联，因此，不能激活结合有IgE的肥大细胞或嗜碱粒细胞，不会引起过敏反应。③Omalizumab不仅能抑制已合成的IgE发挥作用，还可能通过诱导IgE转换B细胞凋亡，致使克隆清楚而潜在抑制新的IgE合成。④Omalizumab具有高度的型特异性，因此，只能选择性地中和IgE而不影响IgG、IgM、Igi等其他类别抗体。⑤由于iE常人血液中IgE浓度仅为总免疫球蛋白含量的0.01％，多数过敏个体约为0.4～1.0μg/ml，所以，Omalizumab治疗不会引起广泛的免疫复合物形成。此外，IgE与Omalizumab形成的免疫复合物最大分子量仅为1000KD左右，这种大小的免疫复合物不会引起免疫复合物病。 　　2003年7月美国FDA批准该药用于临床，主要用于成人及青少年的中、重度过敏性哮喘，且有明确的皮肤变应原检测阳性反应、吸人性激素不能控制临床症状者。该药每2～4周皮下注射1次，剂量取决于病人血清总IgE水平和体重，其绝对生物利用度为62％，用药7～9d后达到峰值。该药由肝脏网状内皮系统和内皮细胞清除，半衰期为26d。临床试验观察表明，该药最普遍的不良反应是全身性疼痛、疲劳、骨关节疼痛、眩晕、瘙痒、皮炎等，注射局部的反应通常很轻微。 　　由于该药的特殊作用机制，使其自然成为最有前景的治疗1型超敏反应性疾病的药物之一，但由于其价格昂贵。使临床广泛应用受到一定限制。此外，关于病人是否需要终身用药、剂量变化是否必须、对于12岁以下患者效应如何等问题尚待进一步研究。  《庸医出品》     - -|||