生物制药企业符合GMP要求的CIP系统及清洁方法的研究

【摘要】：本论文旨在对生物制药企业在正常生产工序结束后的清洗工序提供一种能最大程度符合GMP要求的CIP系统工程设计和清洁验证方法,从而确保生物制药企业在正常生产结束后能对生产设备和系统进行完全符合GMP要求的全自动清洗工作。 本论文探讨了各国及组织的GMP对设备清洁的要求,详述CIP系统清洗技术的最新发展,从CIP系统的清洁原理和CIP系统的设计制造要求入手,阐述本企业最新引入和设计的CIP系统的硬件结构和软件系统,如何设计符合GMP规范的自控程序,并根据大型细胞发酵罐的特点,从最难清洁部位和取样点的确认、取样方法及步骤、取样回收率的实验分析、最大允许残留样的确定以及清洁程序确认等方面入手确定一个符合GMP规范的清洁方法,并在2500L动物细胞发酵罐的三批次清洁实践中取得了成功。 【关键词】：CIP系统 清洁方法 生物制药
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：TQ460.6;X383
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第1章 绪论9-13
• 1.1 引言9
• 1.2 清洁验证的背景9
• 1.3 清洁验证的要求9-10
• 1.4 CIP系统及在线清洗技术10-13
• 第2章 生物制药设备CIP系统原理13-22
• 2.1 CIP系统清洁原理13-16
• 2.1.1 清洗剂的清洗作用13-14
• 2.1.2 热能的清洗作用14
• 2.1.3 液体流速清洗作用14-15
• 2.1.4 清洗液压力清洗作用15-16
• 2.1.5 清洗接触时间清洗作用16
• 2.2 CIP系统的设计制造要求16-22
• 2.2.1 设备材料要求16
• 2.2.2 清洗路线要求16-17
• 2.2.3 阀门要求17
• 2.2.4 喷头要求17-19
• 2.2.5 管路连接要求19
• 2.2.6 回水泵安装要求19-20
• 2.2.7 控制系统要求20-21
• 2.2.8 验证要求21-22
• 第3章 CIP系统的结构介绍及自控程序的设计22-29
• 3.1 CIP中心站的主要硬件22-23
• 3.2 CIP中心站自控软件系统23-25
• 3.3 清洗步骤及控制过程的设计与说明25-29
• 第4章 利用CIP系统清洗2500L细胞发酵罐的清洁方法研究29-58
• 4.1 发酵罐设备结构介绍29
• 4.2 最难清洁部位和取样点的确定29-31
• 4.3 取样方法及步骤31-34
• 4.3.1 取样前准备材料31-32
• 4.3.2 取样方法32-33
• 4.3.3 取样部位、取样容器、取样量及相应的检测项目33-34
• 4.4 取样回收率的实验分析34-36
• 4.5 最大允许残留量的确定36-37
• 4.5.1 方法一:最低日治疗剂量/100036
• 4.5.2 方法二:浓度限度10ppm36
• 4.5.3 方法三:目检无可见残留物36-37
• 4.5.4 计算过程37
• 4.5.5 清洗剂残留量限度确认37
• 4.6 可接受标准37-38
• 4.7 分析检验38-39
• 4.7.1 分析仪器38
• 4.7.2 微生物检验38-39
• 4.7.3 细菌内毒素检验39
• 4.8 2500L发酵罐的清洗程序39
• 4.9 结果数据分析39-58
• 4.9.1 三批次细胞培养的最终数据40
• 4.9.2 发酵罐清洗后检验分析数据40-58
• 第5章 结果和讨论58-60
• 5.1 结果58
• 5.2 分析和讨论58-60
• 参考文献60-62
• 致谢62

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