暖心胶囊治疗慢性心衰的临床与实验机制研究

【摘要】：研究背景 慢性心力衰竭是临床上常见的危重病症,亦是当前世界医学研究的重大课题之一。流行病学调查显示,全世界CHF的患病率在不断增加中,欧洲5亿人口中CHF患者有200万-1000万之多,美国大约有500万患者,并且每年新诊断的心衰超过55万。我国心力衰竭流行病学调查表明,心衰发病率为0.9%,按照这个比率,我国目前35－74岁成年人中仍约有400多万心衰患者,且有上升趋势,心衰已成为最常见的临床诊断疾病,比其它任何诊断所要花费都多。故预防和诊治CHF意义重大。 随着对CHF发生机制水平认识的提高,分析近年来的文献报道,一个不可否认的事实是,虽然有现代化治疗心衰的方法,但仍未能降低患者的死亡率。西药的毒副作用,如抗心律失常药可以导致心律失常,洋地黄制剂容易蓄积中毒,有些治疗心衰的药物如磷酸二酯酶抑制剂、钙离子通道阻滞剂等实际上可能对心衰有害等。 中医药治疗慢性心力衰竭取得了突出的效果,对改善心脏功能、缓解临床症状及提高生活质量起到一定的作用,特别是随着中药新剂型的出现,改革了传统中药的给药途径,极大丰富了心衰的治疗手段,提高了疗效。中医治疗慢性心力衰竭,从目前看有副作用小,疗效持久的优点。中医药治疗慢性心力衰竭的机理研究现已取得了一定的进展,许多学者结合现代实验手段,对中药治疗慢性心力衰竭,改善心功能、血流动力学、神经内分泌系统及相关生化指标进行了研究,在一定程度揭示了中医药治疗慢性心力衰竭的机理。 暖心胶囊是国医大师邓铁涛教授针对慢性心衰核心病机而精心创立的中成药,经临床研究提示暖心胶囊能明显改善心衰患者的左心功能,提高6分钟步行距离、降低再次住院率、提高生存率。此外暖心胶囊还能够增加慢性心衰患者心输出量,增强心泵功能。基于以上研究,暖心胶囊干预慢性心力衰竭具有良好效果。然而,其作用机制尚未明确,值得加强实验研究以揭示。我们初步假设,暖心胶囊防治心衰的机理可能与改善血流动力学、调控神经内分泌等有关,从而阻止和延缓心室重构,达到减少心衰复发、延缓心衰病程、延长生存期的目的。 因此,本研究立足于暖心胶囊有效临床功效,进而推导挖掘其具体作用机制,围绕心室重构及其相关问题开展更深入的研究,为其防治慢性心力衰竭提供实验与理论依据。丰富暖心胶囊治疗心衰的可能作用机制,为将暖心胶囊开发为有效治疗心衰的新药做好前期工作。 研究目的 1.观察暖心胶囊对慢性心衰患者的临床疗效； 2.通过心衰大鼠造模,从多个环节探讨暖心胶囊对心室重塑的影响； 研究内容与方法 1.临床研究部分 1.1将40例慢性心力衰竭患者随机分为对照组和治疗组,每组各20例,对照组给予常规抗心衰药物;治疗组在常规抗心衰药物的基础上加用暖心胶囊。疗程为4周。 1.2实验室检查血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能作为安全性指标,以确定暖心胶囊是否有毒、副作用。 1.3观察两组治疗前后的中医证候积分及心功能分级。 1.4检测两组治疗前后心脏彩超指标。 2.动物实验部分 2.1分组和造模 SD雄性大鼠91只,随机取13只作为空白对照组,余下78只腹腔注射阿霉素心衰造模4周后,按体重随机分为6组(ADR心衰模型组、暖心胶囊低、中、高剂量组、卡托普利组、心宝丸组),每组各13只。2.2给药方法 分组后,开始给予治疗用药,即暖心胶囊低、中、高剂量组分别给予0.45g/kg/d, 0.9g/kg/d和1.8g/kg/d,卡托普利组给予6.75mg/kg/d,心宝丸组为194.4mg/kg/d,正常对照组和ADR心衰模型组给予同体积蒸馏水灌胃,连续给药六周。2.3连续给药六周后,行血流动力学测定,检测心衰大鼠血浆AngⅡ、ALD、心肌肌浆网Ca2--ATP酶活性以及基质金属蛋白酶活性,观察心衰大鼠心肌组织病理及超微结构。 研究结果 1.临床研究部分 1.1治疗前与治疗后比较,治疗组的SV、SI、CO、CI差异有显著性(P0.05),对照组的SV、SI、CO、CI差异有显著性(P0.05)。治疗后,治疗组与对照组比较,SV、SI、CO、CI差异有显著性(P0.05)。治疗后,两组CO、CI、SV、SI均较治疗前显著上升(P0.05)。 1.2改善心功能方面,治疗后治疗组总有效率为96%,对照组总有效率为80%,治疗组明显高于对照组。治疗组与对照组NYHA心功能分级的疗效比较差异有显著性(P0.05)。 1.3中医证候疗效方面,治疗后治疗组总有效率为92%,对照组总有效率为80%,治疗组明显高于对照组。经Ridit分析,两组间中医证候疗效比较差异有统计学意义(P0.05),提示治疗组在改善中医证候疗效方面优于对照组。 1.4经统计学处理,在改善气喘、困倦乏力、纳呆、肢肿等症状两组间相比差异有显著性(PO.05),治疗组疗效优于对照组;其余症状两组间相比较差异无显著性(P0.05)。 1.5安全性监测结果显示与治疗前相比基本相同,未发现恶化者,说明暖心胶囊有良好耐受性,未见明显或严重不良反应。 2.动物实验部分 2.1血流动力学指标检测结果 与ADR模型组相比,暖心胶囊各组SAP、DAP、LVSP、±dp/dtmax均有回复升高作用,以中、高剂量组尤为明显(PO.05或P0.01),阳性对照药卡托普利组以及心宝丸组对SAP、DAP、LVSP、±dp/dtmax也有明显升高作用(P0.05或P0.01)。 2.2心肺肝组织重量指数测定 与模型组相比,各治疗组心、肝、肺重量指数分别有不同程的降低,其中各给药组均能显著降低心脏系数(P0.05或P0.01),中剂量组和卡托普利、心宝丸组能显著降低肝脏系数(PO.05)。 2.3心肺肝组织形态学观察 2.3.1光镜 药物干预各组心肌细胞排列紧密,部分呈局灶性的心肌细胞肌浆溶解,呈散在性的心肌细胞空泡样变,较模型组好转,特别是暖心胶囊高剂量组可明显改善ADR对心肌损伤,并接近正常心肌组织的形态表现。 2.3.2电镜 暖心高剂量组：心肌病变明显减轻,仅部分肌原纤维排列紊乱,无溶解、坏死等病变,部分线粒体水肿。卡托普利和心宝丸组与暖心高剂量组相接近：肌原纤维灶性溶解,断裂,肌浆网扩张,线粒体数目增多,大小不一,部分线粒体水肿,嵴减少或消失,甚至空泡变。 2.4心肌肌浆网Ca2+-ATPase活性和血浆AngⅡ、ALD水平的测定 与ADR模型组比较,暖心胶囊中、高剂量组、卡托普利组以及心宝丸组心肌肌浆网Ca+-ATPase活性明显升高(P0.05或PO.01),血浆AngⅡ、ALD含量则明显降低(P0.05或P0.01)。 2.5心肌MMP-1、MMP-9、TIMP-1基因蛋白表达检测 与模型组相比,暖心胶囊各组对MMP-1和TIMP-1均有改善作用但无显著意义(P0.05),暖心胶囊各组对MMP-9有显著作用,其中以中、高剂量组尤为明显(P0.05),阳性对照药卡托普利组以及心宝丸组对MMP-9也有明显升高作用(PO.05)。 研究结论 1.暖心胶囊对于心力衰竭患者有确切疗效。通过本课题的研究表明,它能够改善心衰患者的临床症状、心功能状态及更好地改善心脏彩超指标,未发生毒、副作用,是治疗心力衰竭有效安全的中成药物。 2.本文在有效临床研究的基础上,采用蒽环类药物阿霉素腹腔注射,成功的复制出慢性心功能不全大鼠模型,符合慢性心功能不全的病理生理学特点,并通过该法对有关指标的干预,探讨慢性心功能不全发病机制及暖心胶囊治疗慢性心功能不全的作用机理： 2.1慢性心功能不全大鼠血流动力学异常改变,暖心胶囊能提高±dp／dtmax、LVSP水平,降低LVEDP水平,增强心脏收缩和舒张性能,降低心率,从而有效改善血流动力学； 2.2暖心胶囊能显著降低慢性心功能不全大鼠血浆AngⅡ、ALD水平,阻断RAAS的激活,调节神经内分泌水平,防止心肌重塑； 2.3暖心胶囊能够增强心肌肌浆网Ca2+-ATP酶活性,改善能量的供给,使肌浆网对Ca2+摄取能力提高,将更多的Ca2+从肌浆液泵入肌浆网,从而降低胞浆Ca2+浓度,具有逆转细胞内钙超载,改善心脏的舒张和收缩功能的作用； 2.4暖心胶囊能够提高心肌组织TIMP-1的蛋白表达,同时降低MMP-1、MMP-9的蛋白表达,从而有效的阻止了胶原的降解及基质的重构,防止左室扩张,延缓了慢性心功能不全的进程。 3.通过本实验发现暖心胶囊能够有效抑制心肌重塑,具有多基因、多系统、多靶点、多方位的综合调节作用,是防治慢性心功能不全的有效方法之一。 【关键词】：暖心胶囊 慢性心衰 临床研究 实验机制
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R285;R259
【目录】：

• 中文摘要3-7
• Abstract7-14
• 引言14-16
• 第一部分 文献研究16-26
• 1. 慢性心力衰竭的现代研究进展16-21
• 1.1 慢性心力衰竭发病机制16-20
• 1.2 慢性心力衰竭的治疗20-21
• 2. 中医药治疗充血性心力衰竭的概况21-24
• 2.1 病因病机21-22
• 2.2 治疗22-24
• 3. 暖心胶囊在心衰治疗中的地位24-25
• 4. 研究思路与意义25-26
• 第二部分 临床研究部分26-34
• 1. 资料和方法26-28
• 1.1 病例来源26
• 1.2 西医诊断标准26
• 1.3 中医诊断标准26
• 1.4 纳入标准26-27
• 1.5 排除标准27
• 1.6 研究方法27
• 1.7 观察内容27
• 1.8 疗效判定27-28
• 1.9 数据管理及统计分析28
• 2. 结果28-30
• 2.1 一般资料情况28-29
• 2.2 两组治疗前后心脏彩超指标变化29
• 2.3 治疗后两组心功能疗效比较29
• 2.4 入选时中医证候积分分级情况29
• 2.5 治疗后两组中医证候疗效比较29-30
• 2.6 治疗后两组中医单项症状疗效比较30
• 2.7 安全性监测30
• 3. 讨论30-33
• 3.1 暖心胶囊对心衰患者心功能、心脏彩超影响的分析30-31
• 3.2 中医药对于心衰的治疗31-33
• 4. 不足与展望33-34
• 第三部分 动物实验部分34-48
• 1. 资料和方法34-37
• 1.1 药物与试剂34
• 1.2 动物34
• 1.3 主要仪器34
• 1.4 造模、分组与给药方法34-35
• 1.5 血流动力学测定35
• 1.6 心肺肝组织重量指数测定35
• 1.7 心肺肝组织形态学观察35-36
• 1.8 心肌肌浆网Ca~(2+)-ATPase活性测定36
• 1.9 血浆AngⅡ、ALD水平的测定36
• 1.10 心肌MMP-1、MMP-9、TIMP-1基因蛋白表达检测36-37
• 1.11 统计方法37
• 2. 研究结果37-41
• 2.1 死亡率以及一般情况观察37
• 2.2 血流动力学指标检测结果37-38
• 2.3 心肺肝组织重量指数测定38-39
• 2.4 心肺肝组织形态学观察39-40
• 2.5 心肌肌浆网Ca~(2+)-ATPase活性和血浆AngⅡ,ALD水平的测定40
• 2.6 心肌MMP-1、MMP-9、TIMP-1基因蛋白表达检测40-41
• 3. 分析与讨论41-48
• 3.1 慢性心功能不全动物模型评价41-43
• 3.2 暖心胶囊对心衰大鼠血流动力学的影响43-44
• 3.3 暖心胶囊对心衰大鼠心肌组织病理及超微结构的影响44
• 3.4 暖心胶囊对心衰大鼠神经内分泌系统的影响44-45
• 3.5 暖心胶囊对对心衰大鼠心肌肌浆网Ca~(2+)-ATP酶活性的影响45
• 3.6 暖心胶囊对心衰大鼠心肌细胞外基质重塑的影响45-48
• 结语48-49
• 参考文献49-57
• 附图57-60
• 发表论文60-61
• 致谢61

您可以在本站搜索以下学术论文文献来了解更多相关内容

益气活血法治疗慢性心力衰竭30例临床观察    张振琪

辩证施治心力哀竭50例    陈长华

充血性心力衰竭的中医辨证分型特点    曹雪滨,浦斌红,胡元会

肌浆网钙ATP酶高表达对大鼠心肌梗死的影响    陈颖;刘艳;JJ.Mercadier;沈卫峰;

健脾法与小剂量肝素合用在顽固性心力衰竭中的应用初探    谭旭宏

中医对充血性心力衰竭的认识及治疗对策    毛春燕

益气温阳利水法治疗充血性心力衰竭58例    鲁桂芬

慢性心力衰竭与心肌细胞外基质    石亮

略论慢性心衰的辨证论治    冯国标

参麦注射液治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭疗效观察    吴泉

灯盏花注射液对缺血性脑血管疾病患者血浆内皮素的影响    温跃才,陆智慧,余向东

中医药治疗充血性心力衰竭的临床研究进展    李春艳,曹守沛

辨证分型论治对冠心病慢性心力衰竭预后的影响    张兆琨;

步长脑心通胶囊药物治疗进展    方坤;

长春瑞滨联合阿霉素和顺铂治疗乳腺癌肺转移临床观察    杜宏斌;钱建新;

重型颅脑外伤伴中枢性高钠血症28例分析    王诚;卓志平;罗代益;

倍他乐克治疗充血性心力衰竭的疗效观察    高旭

比索洛尔治疗慢性心功能不全的疗效、耐受剂量和安全性    孙宝玲,崔勇,王兵,王应刚,余强,高翔,桑更生,李晶晶

慢性心力衰竭并发心脏骤停89例临床分析    钱晓东;周亚峰;蒋廷波;宋建平;杨向军;

活血化瘀通络法治疗糖尿病合并冠心病心绞痛32例    舒仪琼;吴吉萍;唐崑;

老年心力衰竭的中医药治疗    赵笑东;吴中华;

论毒邪在慢性心力衰竭发病中的作用    冼绍祥;杨忠奇;汪朝晖;

益气舒心丸对慢性心衰疗效的影响    陈伟强;赵华云;王文会;贺青军;罗智敏;

左西孟旦治疗失代偿性心衰临床疗效评价    于晓东;

静滴诺维本致非外渗性静脉炎的护理体会    张兴菊;

心衰患者心钠素水平与心脏大小及心脏功能关系的研究    王秀红;相有章;宋术亮;王林;管淑芬;屈福荣;

参附提取物抗大鼠慢性心衰模型研究    薛飞;郝莉;唐波;石娅萍;张林柱;祝勇军;王艳芬;刘如练;侯新莲;邱家荣;谭玉婷;贺迎春;钟云海;杨奎;

益气健脾利水法对70例慢性收缩性心衰患者血浆BNP水平的影响    方晓江;钱宝庆;

血液超滤对于心力衰竭的临床治疗进展    袁洪雷;马晓昌;冯新庆;

第三部分 心血管病防治研究    

补阳还五汤加味对缺血性中风大鼠模型作用机制探讨    钟雪玉

核素心肌灌注显像在代谢综合征及评价室壁运动的临床应用    郭小闪

下丘脑室旁核CRH神经元激活在慢性充血性心力衰竭中的交感兴奋作用及机制研究    郭艳琳

不同起搏部位对犬心肌锲形块复极离散的影响及其机制的研究    初红霞

细胞色素P450表氧化酶基因2J2抑制心肌肥厚的作用及其机制    李旭光

慢性心衰中西医结合生存质量量表的研究及应用    逯金金

白藜芦醇激活SIRT1途径改善心衰    古小松

超微强心安神汤治疗慢性心衰气阴两亏证的临床疗效与机理探讨    颜旭

慢性心力衰竭中西医结合临床路径的构建与评价研究    姚耿圳

β-AR亚型对慢性心衰心室肌细胞IKr的调控及机制    汪和贵

NP方案在术后乳腺癌应用模型的探讨    高莉莉

胰岛素强化治疗对体外循环下冠脉搭桥术后炎症因子水平的影响    王海波

自私葶龙汤治疗支气管哮喘急性发作期热哮证的临床观察    刘芳芳

慢性心力衰竭中医证候要素的研究    张方方

木防已汤加减治疗慢性充血性心力衰竭的临床观察    王玉喜

参苈加颗粒对慢性心衰大鼠心肌MMP-2、TIMP-2及NF-κB表达的影响    刘文彬

方剂辨证论治方法体系之建立    李云飞

抗凝护心Ⅱ号对大鼠缺血再灌注损伤后心肌组织MMP-9的影响    曹纯洁

慢性心力衰竭常见中医证型与尿酸及左室重量指数的相关性研究    洪烨晶

芪红汤治疗慢性心力衰竭气虚血瘀型疗效及对血浆内皮素、脑钠肽的影响    王东

充血性心力衰竭大鼠心肌组织和血浆血管紧张素Ⅱ的改变及鹿角方的作用    蔡辉,胡婉英,董耀荣,赵卫,周华

参麦注射液治疗扩张型心肌病合并左心功能不全临床观察    李世光,张启高

黄芪皂甙对实验性心力衰竭的作用    孙成文，雷春利，吕文伟，陈羽，吴岩

新药(中药)治疗老年病临床研究指导原则    杨甲禄

参附注射液对实验性衰心、室颤及心肌细胞呼吸的影响    韦文哲;吴树勋;王志成;李红;张建新;

邓铁涛教授从脾论治慢性充血性心力衰竭经验    赖旭峰,单赤军

中药开心胶囊对无症状心肌缺血患者血液流变学的影响    赵静,陈镜合,胡佩瑛

从血液流变学角度探讨川芎嗪治疗脑血栓形成的机理    王鸿祥

参麦注射液、硝普钠联用治疗难治性心力衰竭及对血液流变学的影响    谭小进,丁正东

试论充血性心力衰竭的中医病理实质    霍根红

高尿酸对慢性心力衰竭的影响    王飞;李达才;

慢性心衰患者血清中NO、PGI2、ET含量的临床观察    许艳宏;

左卡尼汀治疗慢性心力衰竭疗效观察    张义平;韩跃刚;缑东亮;

治疗心衰的根本性变化    文远;

美托洛尔治疗慢性心力衰竭146例临床观察    张春丹;

黄芪温心组方对慢性心力衰竭患者心功能改善疗效分析    郑美邻;

复方丹参滴丸对慢性心力衰竭患者脑钠素及左室功能的影响    杨香敏;席晓华;赵满荣;李彦函;

美托洛尔对慢性心力衰竭患者的观察分析    区育华;

慢性心力衰竭治疗新模式及其要点    顼志敏

Tei指数评价卡维地洛治疗慢性心衰疗效    王立真;李妹;张萍萍;杜波;

心脏再同步化治疗对窄QRS波慢性心力衰竭治疗的现状    赵菁;邱春光;

加用中药坎离煎对慢性心力衰竭患者活动耐量、生活质量及心衰加重次数的影响    蒋梅先;阮小芬;徐燕;崔松;何翔;贾美君;

应用心力衰竭超声指数评价慢性心力衰竭的临床价值    戴敏;杨俊华;

社区慢性心力衰竭的干预及管理    张凤闸;张璀;

尿水通道蛋白2对慢性心力衰竭诊断价值的临床研究    谢桥涛;宋建平;

中医药治疗慢性心衰的临床研究及治疗体会    张艳;张美弟;

男性慢性心力衰竭患者血清睾酮、雌二醇水平及其与患者一年死亡率、再入院率的关系    富路;韩颖;孙伟举;曹君娴;谢荣盛;陈叶萍;康宁宁;孙俊峰;周萍;

70岁以上老年慢性心衰病人的低钠血症与低盐饮食    胡佩群;叶岚;

老年慢性心衰的临床表现特征分析与康复    史丹鹤;史长青;

黄芪注射液治疗慢性心力衰竭的疗效观察    原广平;

慢性心衰的干预基地应建在社区    胡大一

慢性心衰治疗的新变化    河北省中西医结合医药研究院博士 贾振华

慢性心衰：由防到治 全面干预    本报记者 王雪敏

慢性心衰“新五样”疗法    

慢性心衰病人的自我保护    杨 春

ACEI不宜用于所有慢性心衰的治疗    何秉贤

慢性心衰治疗的新建议    韩咏霞

治疗慢性心衰要注意些什么    乔同范

慢性心衰诊疗转入新模式    吴学思

夜尿多要防慢性心衰    健康时报记者　　侯洁

暖心胶囊治疗慢性心衰的临床与实验机制研究    牛平平

慢性心衰中西医结合生存质量量表的研究及应用    逯金金

曲美他嗪对慢性心力衰竭疗效的系统评价    彭澍

β-AR亚型对慢性心衰心室肌细胞IKr的调控及机制    汪和贵

保心康治疗慢性心力衰竭的临床及实验研究    于扬文

慢性心力衰竭中医证候生物学诊断模式及代谢组学研究    王娟

舒肝胶囊治疗更年期妇女抑郁症的临床随机对照研究    杜巧琳

益气活血中药对慢性心衰AngⅡ及其受体信号传导的影响    张艳

慢性心衰大鼠心肌细胞钙调控异常及药物干预的研究    胡淑婷

清心培土法治疗特应性皮炎的疗效及对患者免疫调节作用的研究    黄业坚

慢性心力衰竭患者甲状腺激素变化及加味参附颗粒的干预作用    彭仲祥

强心通脉汤治疗气虚血瘀型慢性心衰的临床研究    张可

参附注射液对实验性慢性心力衰竭大鼠心脏保护作用的研究    黄琼

心脏再同步治疗在不同心功能分级慢性心衰患者中应用疗效的系统评价    谢菁

应变/应变率成像评价高血压合并慢性心衰患者左房功能的临床研究    吴海燕

多肽药物汇利心康对大鼠慢性心衰的影响及其分子机制研究    卢小岚

慢性心衰大鼠模型的制备及强心冲剂对其疗效的观察    徐强

异丙肾上腺素诱导慢性心衰大鼠左室利钠肽受体及心肌纤维化变化的研究    卓辉林

慢性心衰患者住院期间肾功能下降的发病机制及临床研究    金青

老年病人慢性心力衰竭与外周血淋巴细胞凋亡的相关性研究    刘扬