十溴二苯乙烷对大鼠内分泌干扰效应的研究

【摘要】：研究目的 观察十溴二苯乙烷(decabromodiphenyl ethane, DBDPE)经口灌胃染毒后对青春期雄性大鼠甲状腺组织的影响,通过测定染毒后甲状腺激素3,5,3’三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、3,5,3',5'-四碘甲状腺原氨酸(thyroxine, T4)和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)含量以探讨其甲状腺毒性；通过测定DBDPE染毒后肝脏微粒体代谢相关酶尿二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glueuronsyl transferases, UDPGTs)活性及对甲状腺和垂体特异性基因的影响以探讨甲状腺毒性作用机制；同时研究DBDPE对雄性大鼠青春期发育的影响,为全面了解DBDPE内分泌干扰效应和DBDPE的安全使用提供基础毒理学资料。 研究方法 1.选取DBDPE制备染毒液,将出生后(postnatal day, PND)23天雄性大鼠按体重随机分为组：对照组、100mg/kg组、300mg/kg组、600mg/kg组,每组9只。采用经口灌胃染毒方式连续染毒至PND53,给药期间每日称量体重并根据体重适当调整给药剂量。同时,每日观察大鼠生殖器官发育状况。 2.采用苏木素-伊红染色法观察大鼠甲状腺、垂体、肝脏、肾上腺、睾丸、前列腺组织病理学变化。 3.采用酶联免疫吸附测定法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测大鼠血清甲状腺激素T3、T4、TSH含量。 4.测定肝脏微粒体UDPGT活性观察DBDPE对甲状腺激素代谢相关酶活性的影响。 5.采用荧光定量PCR方法检测大鼠甲状腺和垂体相关基因表达。 研究结果 1. DBDPE染毒后青春期雄性大鼠甲状腺、垂体、肝脏、肾上腺组织病理学与对照组相比没有发生明显改变。在300mg/kg和600mg/kg组,肝脏重量出现了显著性降低,其它脏器重量没有出现显著性改变；染毒期间及解剖当日染毒组大鼠体重随剂量增高有下降趋势,但没有出现统计学差异。 2.雄性大鼠经DBDPE染毒后,解剖当日,与对照组比较,甲状腺激素T4、T3水平在600mg/kg剂量组都出现显著性降低(p0.05),含量分别降低了10.3%和13.9%。同时,血清TSH含量在染毒组均出现显著性降低(p0.05),与对照组相比,100mg/kg剂量组TSH含量降低了43.1%,300mg/kg剂量组含量降低了49.3%,600mg/kg剂量组含量降低了35.0%。 3.测定了DBDPE染毒后肝脏微粒体代谢相关酶UDPGT活性,UDPGT活性在300mg/kg和600mg/kg剂量组出现显著性升高(p0.05),并且随着染毒剂量的增高各试验组UDPGT活性呈现出剂量-效应关系,在600mg/kg剂量组肝脏微粒体UDPGT活性最高。 4. DBDPE染毒后,甲状腺中Tpo(thyroid peroxidase, Tpo)mRNA表达在300mg/kg及600mg/kg剂量组中出现显著性增高,与对照组相比,分别相对增高了2.00倍及2.37倍；DBDPE染毒后,与对照组相比,Tg(thyroglobulin, Tg)mRNA表达在300mg/kg剂量组出现显著性增高,相对增高了1.8倍,在600mg/kg剂量组相对增高了1.6倍；Tshr (thyrotropin receptor, TSHR) mRNA表达在300mg/kg剂量组相对显著性上调了1.33倍；Dio2(iodothyronine deiodinase, Dio) mRNA表达在300mg/kg剂量组出现显著性增高,相比增高了1.72倍；Diol基因和Dio3基因与对照组相比,染毒组没有出现显著性差异；同时,染毒后Slc5a5(solute carrier family5, member5, Slc5a5) mRNA表达也没有出现显著性差异(p0.05)。垂体中,DBDPE染毒后Tshβ基因表达在各染毒组均出现显著性降低,与对照组相比,在100mg/kg、300mg/kg和600mg/kg组分别下调了1.17倍、1.15倍、1.07倍。在mRNA水平,100mg/kg组Dio2基因显著增高了1.46倍。Tra (thyroid hormone receptor α, Trα)、Trhr (TRH receptor, Trhr)、Dio1、 Dio3基因均未出现显著性差异(p0.05)。 5.观察DBDPE对雄性大鼠青春期发育的影响：结果表明,青春期雄性大鼠在染毒期间,包皮完全分离时间及完全分离时的体重,与对照组相比,各染毒组均无显著差异性(p0.05)。各染毒组大鼠双侧睾丸、前列腺、精囊重量与对照组比较也没有出现统计学改变。同时,染毒剂量至600mg/kg时大鼠睾丸、前列腺未见显著的组织病理学改变。 研究结论 DBDPE可干扰青春期雄性大鼠甲状腺激素T3、T4、TSH在大鼠机体中的稳态,使青春期雄性大鼠血清T3、T4、TSH激素含量有所下降。其甲状腺毒性作用机制可能是通过影响肝脏微粒体激素代谢相关酶UDPGT使血清甲状腺激素T3、T4含量降低,体循环中甲状腺激素T3、T4含量的降低可引起甲状腺中特异性基因Tpo、Tg mRNA水平的增高,促使甲状腺自身合成更多的甲状腺激素T3、T4以补偿体循环中甲状腺激素的下降。DBDPE还可通过影响垂体中Dio2基因的表达,使垂体中的T4更多地转化为T3增多,在垂体局部,相对增多的T3负反馈引起Tsh mRNA水平下调,使垂体TSH分泌减少,从而导致体循环中TSH含量下降。此外,DBDPE对雄性大鼠的青春期发育影响不明显。 【关键词】：DBDPE 甲状腺激素 肝脏微粒体活性 内分泌干扰效应 基因表达 青春期发育
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R114
【目录】：

• 英文缩略词表6-8
• 摘要8-12
• ABSTRACT12-16
• 前言16-20
• 第一部分 十溴二苯乙烷对大鼠的甲状腺干扰效应研究20-51
• 第一节 十溴二苯乙烷对大鼠甲状腺组织的影响20-27
• 1 材料与方法20-22
• 2 实验结果22-25
• 3 讨论25-27
• 第二节 十溴二苯乙烷对大鼠甲状腺激素的影响27-32
• 1 材料与方法27-28
• 2 实验结果28-30
• 3 讨论30-32
• 第三节 十溴二苯乙烷对大鼠肝脏微粒体代谢相关酶活性的影响32-36
• 1 材料与方法32-33
• 2 实验结果33-34
• 3 讨论34-36
• 第四节 十溴二苯乙烷对大鼠甲状腺和垂体特异性基因的影响36-50
• 1 料与方法36-43
• 2 实验结果43-46
• 3 讨论46-50
• 本章小结50-51
• 第二部分 十溴二苯乙烷对雄性大鼠青春期发育的干扰效应研究51-56
• 1 材料与方法51-52
• 2 实验结果52-54
• 3 讨论54-55
• 本章小结55-56
• 结论56-58
• 参考文献58-64
• 综述64-72
• 参考文献69-72
• 发表论文72-105
• 参考文献77-105
• 个人简介105-106
• 致谢106-107

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