聚环氧乙烷（PEO）类聚合物的合成、表征及应用

【摘要】： 聚环氧乙烷(PEO)是目前最常用的生物相容性聚合物之一。它有很多优异的性能：毒性低、水中溶解性很好、免疫性和抗原性极低等。药物可以用PEO修饰、也可以装载于具有PEO外层的纳米胶囊中，其结果都可以提高循环系统中药物的半衰期，得到极好的药代动力学性能和体内分布。具有支化结构的第二代PEO主要应用于蛋白质药物的修饰，其对小分子药物的修饰还研究甚少。另外，PEO修饰的液核纳米微胶囊较难功能化，而聚合物胶束的载药量又不太高。我们试图找到一个新的方法，得到载药量较高的液核纳米微胶囊，同时具有胶束易于功能化，易于修饰的优点。 主要结果如下： 1．首先合成了单甲氧基PEO(mPEOs，Mn=2000，3000，4700)，然后将其端羟基转化为羧基，得到了端基转化效率很高的产物。然后用羧端基的mPEO-COOH和赖氨酸的两个氨基偶合，得到不同分子量的支化PEO(mPEO_2)(Mn=4000，6000，9400)，将支化PEO通过官能化反应结合顺铂[cis-diammine(dichloro)platinum(Ⅱ)，CDDP]。为了比较，我们还合成了相同分子量的线型PEO修饰的顺铂。细胞毒性实验显示支化PEO修饰的顺铂比相同分子量线型PEO药物对C6人乳腺癌细胞有更好的抑制作用。急毒实验显示，所有的聚合物药物毒性都远小于未修饰的顺铂。 2．通过阴离子聚合，合成了环氧乙烷和乙氧基乙基缩水甘油共聚物，水解后得到聚环氧乙烷为主链、侧链挂有羟基的亲水聚合物。将部分侧链羟基和共轭亚油酸酯化，然后和油一起分散于水中。聚合物吸附于油滴表面，通过交联得到液核纳米微胶囊。胶囊的粒径小于350nm，分布一般较窄(＜0.2)。通过改变乳化条件可以很容易地调节粒径。胶囊在水中非常稳定，至少可以保持5个月，用乙醇溶去核后其壳仍保持完整。我们还测试了胶囊对芘的装载，通过紫外检测，装载效率最高可达94％。因此我们提供了一个在界面上交联聚合物得到液核纳米微胶囊的新方法。 3．用聚环氧乙烷大分子引发剂，通过ATRP聚合，合成了环氧乙烷／二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMA)嵌段共聚物。然后部分DMA单元通过季铵化接枝十八烷基溴，得到两亲性聚合物。所得的两亲性聚合物和油一起制备细乳液，聚合物吸附于油的表面。通过加入1，4-二溴丁烷使聚合物交联，得到稳定的pH响应的液核纳米微胶囊，并通过核磁共振测定实际交联的程度。我们还研究了胶囊对pH的响应，当pH降到3时，微胶囊的粒径会突然增大。不同壳核质量比的胶囊对pH的响应程度略有区别，壳层质量越大，粒径增幅越大，直径最大的增幅为80nm。壳层交联程度也对胶囊pH响应幅度有影响。 【关键词】：聚环氧乙烷 支化PEO 顺铂 细胞毒性 共轭亚油酸 乙氧基乙基缩水甘油醚 纳米胶囊 界面 液核 聚二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯 pH-响应
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：O631
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 第一章 前言10-37
• 1.1 PEO 的特性10-11
• 1.2 PEO 对药物的修饰(PEGylation)11-21
• 1.2.1 PEO 对蛋白质药物的修饰11-16
• 1.2.2 PEO 对小分子的修饰16-21
• 1.3 具有 PEO 表面的纳米颗粒21-26
• 1.3.1 PEO 对纳米颗粒的修饰22-23
• 1.3.2 含 PEO 链段聚合物形成的纳米胶束23-24
• 1.3.3 含 PEO 表面的靶向和环境敏感纳米胶束24-26
• 1.4 课题的研究目的和研究思路26-28
• 参考文献28-37
• 第二章 支化聚乙二醇的合成及对顺铂的修饰37-60
• 2.1 引言37-39
• 2.2 实验部分39-45
• 2.2.1 线型 mPEO 的合成39-40
• 2.2.2 端基为羧基的线型 mPEO-COOH 的合成40-41
• 2.2.3 支化 PEO 的合成41-42
• 2.2.4 支化 PEO (mPEO_2-COOH) 的羧基接氨基丙二酸42-43
• 2.2.5 与顺铂的螯合43-44
• 2.2.6 细胞毒性的测试44
• 2.2.7 急性毒性的测试44-45
• 2.3 结果与讨论45-57
• 2.3.1 单甲氧基聚乙二醇 (mPEO) 的合成45
• 2.3.2 mPEO 端基的羧化45-48
• 2.3.3 支化 PEO 的合成及纯化48-50
• 2.3.4 线型和支化 PEO 接氨基丙二酸以及对顺铂的螯合50-53
• 2.3.5 细胞毒性以及急性毒性53-57
• 本章小结57
• 参考文献57-60
• 第三章 共轭亚油酸修饰聚环氧乙烷缩水甘油共聚物合成液核纳米微胶囊60-92
• 3.1 引言60-63
• 3.2 实验部分63-67
• 3.2.1 缩水甘油的保护63-64
• 3.2.2 EEGE 单体与环氧乙烷 (EO) 的共聚64-65
• 3.2.3 聚合物 poly(EO-co-EEGE) 的脱保护65-66
• 3.2.4 共轭亚油酸(CLA)和聚合物 poly(EO-co-Gly) 羟基的酯化反应66
• 3.2.5 液核纳米微胶囊的制备66-67
• 3.2.6 芘的胶囊化67
• 3.3 结果与讨论67-88
• 3.3.1 共聚物 poly(EO-co-EEGE) 及其水解产物的合成及表征67-70
• 3.3.2 聚合物 poly(EO-co-Gly) 链上羟基和共轭亚油酸(CLA)的偶合70-72
• 3.3.3 细乳液 (miniemulsion) 制备方法的选择72-73
• 3.3.4 油在丙酮中的浓度对细乳液的影响73-74
• 3.3.5 聚合物和油的比例对细乳液的影响74-76
• 3.3.6 聚合物的结构对细乳液的影响76-77
• 3.3.7 不同的油对细乳液的影响77-79
• 3.3.8 微胶囊壳层的交联79-84
• 3.3.9 微胶囊对芘(pyrene)封装84-88
• 本章小结88
• 参考文献88-92
• 第四章 pH 响应液核纳米微胶囊的制备92-113
• 4.1 引言92-94
• 4.2 实验部分94-97
• 4.2.1 mPEO 大分子引发剂的制备94-95
• 4.2.2 嵌段聚合物 mPEO-b-PDMA 的制备95-96
• 4.2.3 嵌段聚合物 mPEO-b-PDMA 接枝十八烷基溴96
• 4.2.4 pH 响应液核纳米微胶囊的制备96-97
• 4.3 结果与讨论97-110
• 4.3.1 PEO-b-PDMA 两嵌段聚合物的合成及表征97-101
• 4.3.2 PDMA 链段接枝十八烷基溴101-102
• 4.3.3 十八烷基溴接枝率对细乳液形成的影响102-104
• 4.3.4 PDMA 链段长度对细乳液性质的影响104-105
• 4.3.5 PDMA 链段的交联105-107
• 4.3.6 微胶囊的对 pH 的响应107-110
• 本章小结110-111
• 参考文献111-113
• 附录一: Abbreviations113-114
• 附录二: 实验试剂及纯化方法114-115
• 附录三: 测试仪器及测试方法115-117
• 附录四: 个人简历及科研成果117-118
• 致谢118-119

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